محمدرضا لطفی، فرزند فرج‏ اله و نرجس، دی ماه 1325 در محله باغ شاه گرگان به ‏دنیا آمد و بخشی از دوران کودکی و نوجوانی خود را در خیابان ملل متحد گرگان و بخشی دیگر را در باغ پدری اش در باکرمحله گرگان (بولوار صیاد کنونی) سپری کرد.

وی در دوران کودکی از طریق برادر بزرگش ایرج لطفی با موسیقی آشنا شده و به صورت جدی به آموختن موسیقی روی آورد.

لطفی در 17 سالگی اولین کنسرتش را در دبیرستان ایرانشهر گرگان برگزار کرد، سپس از طرف دبیرستان به کنوانسیون رامسر راه یافته، در آن‏جا نیز مورد توجه هنرمندان مشهور ایران قرار گرفت.

او در همان دوران دبیرستان ضمن اجرای آثار قدمای موسیقی ایران، به تنظیم و اجرای آهنگ های محلی منطقه ی گرگان مبادرت کرده، چندین قطعه موسیقی را در رادیو گرگان اجراء و ضبط نمود.

سپس به تهران رفت و به مدت 5 سال در هنرستان موسیقی تحت نظر استادان علی‏ اکبر شهنازی و حبیب ‏اله صالحی به آموختن موسیقی پرداخت. سپس به دانشکده موسیقی راه یافت و علاوه بر موسیقی ایرانی با موسیقی غربی نیز آشنا شده و در ارکستر ملی موسیقی ایران فعالیت کرد.

لطفی در سال 1343 جایزه نخست موسیقی‏دانان جوان را کسب نمود، در سال 1353 به عضویت گروه علمی دانشکده موسیقی درآمد و در سال 1354 گروه شیدا و سپس کانون موسیقی چاووش را راه‏ اندازی کرد.

او در زمان اقامت در تهران، به همراه استاد نصراله ناصح پور، بسیاری از اساتید قدیمی موسیقی ایران را شناسایی کرده، ضمن تلمذ در محضر آنان، به ثبت و ضبط محفوظات آنان پرداخت.

وی علاوه بر تبحر در شناخت انواع موسیقی، آهنگسازی و نواختن سازهای متعدد، استعداد فوق‏ العاده‏ای در مدیریت هنری داشت، به همین واسطه توانست در دوران فعالیت خود گروه‏های موسیقی متعددی را تشکیل داده، مدیریت کند و چهره‏ های برجسته‏ را به جامعه هنری ایران معرفی نماید.

 
محمدرضا لطفی در دوران خدمت سربازی و سپاهی دانش در سنندج با  خانواده کامکار آشنا شده، علاوه بر ازدواج با قشنگ کامکار، در پی بهره برداری از قابلیت های موسیقی کُردی برای اجرای نواهای حماسی، همکاری های جدّی خود با برادران کامکار را آغاز و آنان را به جامعه موسیقی کلاسیک ایران معرفی کرد.

علاوه براین، وی با شناسایی قابلیت ها و امکانات صدای خوانندگان مختلف همچون شهرام ناظری و هنگامه اخوان، قطعاتی متناسب با صدای آنان ساخته و تنظیم کرد و بدین ترتیب خوانندگان متعددی را نیز در عرصه موسیقی کلاسیک ایران به شهرت رساند.

اما توان استعدادیابی لطفی تنها محدود به اشخاص نبود، بلکه با شناسایی قابلیت‌هایی که در برخی سازهای موسیقی مقامی و نواحی ایران بود، این سازها را در اجراهای خود به‌کار گرفت و راه را برای ورود این سازها به اجراهای موسیقی کلاسیک ایران باز کرد، که از این جمله می‌توان به ساز «دف» اشاره کرد.

همچنین به منظور بالابردن امکانات صوتیِ ساز سه تار در گروه نوازی ها و در مقابل صدای سازهای دیگر، از شیوه های تنبورنوازی و دوتارنوازی، برای نواختن سه تار بهره جُست. 

استاد محمدرضا لطفی با اجرای کنسرت در کشورهای ایتالیا، فرانسه، آلمان، امریکا و سایر کشورهای دنیا و همچنین تأسیس مرکز فرهنگی هنری شیدا در واشنگتن آمریکا، نقش غیرقابل انکاری در معرفی موسیقی کلاسیک ایران به جهانیان داشته است.

 
محمدرضا لطفی در زمینه پژوهش و آموزش موسیقی نیز جزو پژوهشگران و معلمان مطرح موسیقی ایران محسوب می‌شود.

وی مدتی سرپرستی دانشکده هنرهای زیبای تهران را برعهده داشت و در دهه 1370 خورشیدی، در پی رفت و آمد به ایران، مکتبخانه میرزاعبداله را به منظور آموزش و اشاعه ردیف موسیقی ایرانی، راه اندازی کرد.

او با خوانندگان مشهور ایران مانند محمدرضا شجریان، شهرام ناظری، هنگامه اخوان، اکبر گلپایگانی، نصراله ناصح‏پور، محمد معتمدی و... همکاری داشته است. 

محمدرضا لطفی یکی از مشهورترین و ماندگارترین چهره‏های موسیقی معاصر ایران و مشهورترین نوازنده تار و سه‏تار و آهنگساز موسیقی کلاسیک ایران است. 

این استاد موسیقی همواره خود را گرگانی و فرزند گرگان دانسته و در بسیاری از محافل عمومی عنوان داشته است که «گرگان مرا موسیقی دان کرد».

او از اوایل دهه 1380 به دنبال تأسیس یک مرکز بزرگ و ملی موسیقی در شهر گرگان، بسیار تلاش کرد، اما به دلیل عدم همراهی و همکاری متولیان امر، از تلاش خود دست کشید، لکن تا پایان عمر این آرزو را با خود به همراه داشت.

استاد محمدرضا لطفی در اردیبهشت ماه 1393 براثر سرطان ریه در تهران درگذشت و بنا بر وصیت خود در شهر گرگان به خاک سپرده شد.

در مراسم تشییع وی علاقه مندان موسیقی از سراسر ایران به شهر گرگان آمده، مراسم تشییع بی سابقه ای را رقم زدند. در مراسم تشییع استاد لطفی، آیت اله سیدکاظم نورمفیدی نماینده ولی فقیه و امام جمعه گرگان بر پیکر این استاد موسیقی نماز گذارد. 

از سال 1393 تاکنون، در دیماه و اردیبهشت و خرداد ماه هر سال به مناسبت سالروز تولد و وفات استاد لطفی همایش‌هایی به یاد این استاد گرانقدر برگزار می‌شود و در طول ایام سال افراد مختلفی از علاقه مندان موسیقی و فرهنگ به شهر گرگان سفر کرده و بر سر مزار این استاد موسیقی حاضر میشوند، به گونه‌ای که باغ مزار لطفی در شهر گرگان، به یکی از جاذبه‌ها و اهداف گردشگری این شهر تبدیل شده است.